PD-1單抗Pembrolizumab治療28例晚期肺癌的有效性及安全性觀察

作者:未知

  【摘要】 目的 觀察程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體(單抗)Pembrolizumab治療晚期肺癌的療效和毒副反應。方法 28例晚期肺癌患者, 均接受PD-1單抗Pembrolizumab治療, 評價其近期療效和毒副反應發生情況。結果 28例患者中, 3例患者于治療1個月內因原發腫瘤進展、病情加重而死亡。其余25例患者, 完全緩解1例、部分緩解4例、疾病穩定14例、疾病進展6例, 客觀反應率20.0%(5/25), 疾病控制率76.0%(19/25)。可評價療效的25例患者中位無進展生存期(PFS)為5.1個月, 95%CI=(2.9, 7.4)。28例患者常見的不良反應為疲乏5例(17.9%)、發熱4例(14.3%)、免疫相關性肺炎6例(21.4%), 其次為甲狀腺功能減退3例(10.7%)、皮疹2例(7.1%)、腹瀉2例(7.1%)、甲狀腺功能亢進1例(3.6%)、心臟毒性1例(3.6%)。結論 PD-1單抗Pembrolizumab對晚期肺癌療效可, 毒副作用可耐受。
  【關鍵詞】 程序性死亡受體1;Pembrolizumab;晚期肺癌
  DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.004
  【Abstract】 Objective   To observe the efficacy and toxic and side effect of programmed death 1 (PD-1) monoclonal antibody Pembrolizumab in advanced lung cancer. Methods   28 patients with advanced lung cancer were treated with PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab, and their short-term efficacy and toxic and side effects were evaluated. Results   Among the 28 patients, 3 cases died of primary tumor progression and aggravation within 1 month after treatment. Among the other 25 patients, there were 1 case of complete remission, 4 cases of partial remission, 14 cases of disease stabilization, 6 cases of disease progression. The objective response rate was 20.0% (5 / 25), and the disease control rate was 76.0% (19 / 25). Median progression free survival (PFS) was 5.1 months and 95%CI=(2.9, 7.4) in 25 patients. The common adverse reactions were fatigue in 5 cases (17.9%), fever in 4 cases (14.3%), immune-related pneumonia in 6 cases (21.4%), hypothyroidism in 3 cases (10.7%), rash in 2 cases (7.1%), diarrhea in 2 cases (7.1%), hyperthyroidism in 1 case (3.6%) and cardiotoxicity in 1 case (3.6%). Conclusion   PD-1 monoclonal antibody Pembrolizumab shows good efficacy on advanced lung cancer, and the toxic and side effects are tolerable.
  【Key words】 Programmed death 1; Pembrolizumab; Advanced lung cancer
  腫瘤免疫治療是機體通過主動或被動方式產生腫瘤特異性免疫應答, 恢復或增強機體免疫系統活性, 達到抑制和殺傷腫瘤細胞的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢測點阻斷、過繼性細胞輸注、腫瘤疫苗等。隨著對腫瘤免疫治療的深入研究, 和腫瘤發生發展密切相關的各種信號通路也越來越清晰。PD-1及其配體(PD-L1)信號通路是其中重要一種, 此通路激活后可對T細胞功能產生負向的免疫調節, 通過抑制腫瘤特異性CD8+ T細胞活性, 使腫瘤細胞發生免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑的主要作用機制是增強T淋巴細胞的增殖、遷移及細胞殺傷活性, 尤其是T細胞的腫瘤浸潤活性。近年來研究較多的免疫檢查點抑制劑主要是單克隆抗體, 如抗PD-1/PD-L1抗體, 在多種惡性腫瘤的治療中發揮重要作用。國外研究發現, PD-1單抗對多種惡性腫瘤均具有較好的療效, 包括非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌等[1]。本研究分析了PD-1單抗Pembrolizumab治療28例晚期肺癌的療效及安全性。現將研究結果報告如下。
  1 資料與方法
  1. 1 一般資料 選取2017年1月~2018年12月在江門市中心醫院腫瘤科診斷為晚期肺癌并接受PD-1單抗Pembrolizumab治療的28例患者為研究對象, 患者均經組織學或細胞學病理檢查確診為晚期肺癌, 且均經CT或磁共振成像(MRI)檢查證實有可評價的客觀病灶。28例患者中位年齡56歲, 其中男18例, 女10例;有吸煙史或正在吸煙12例, 無吸煙史16例;腺癌13例、鱗癌12例、小細胞癌2例、腺鱗癌1例;美國東部腫瘤合作組(ECOG)身體體能活動狀況評分0~1分21例, 2~3分7例;既往行化療24例、肺部及縱隔放療12例、靶向治療7例;一線治療4例、二線治療9例、三線及以上治療15例;PD-L1表達<1% 2例、1%~50% 6例、>50% 1例、未行檢測19例。   1. 2 治療方法 給予PD-1單抗Pembrolizumab (美國默沙東公司) 2 mg/kg靜脈滴注, 每3周1次。
  1. 3 觀察指標及判定標準 評價患者近期療效及毒副反應發生情況。近期療效參照RECIST 1.1標準分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。客觀反應率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%, 疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數×100%。PFS指患者從開始應用PD-1單抗Pembrolizumab至出現疾病進展的時間。截止隨訪日期未出現疾病進展或失訪, 則定義為刪失數據。不良反應參照美國國家癌癥研究所(NCI)制定的不良反應標準進行評估, 主要包括疲乏、發熱、皮疹、腹瀉、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、免疫相關性肺炎、心臟毒性。
  2 結果
  2. 1 近期療效 28例患者中, 3例患者于治療1個月內因原發腫瘤進展、病情加重而死亡。其余25例患者, 完全緩解1例、部分緩解4例、疾病穩定14例、疾病進展6例, 客觀反應率20.0%(5/25), 疾病控制率76.0%(19/25)。
  2. 2 中位PFS 可評價療效的25例患者中位PFS為5.1個月, 95%CI=(2.9, 7.4)。
  2. 3 毒副反應 28例患者常見的不良反應為疲乏5例(17.9%)、發熱4例(14.3%)、免疫相關性肺炎6例(21.4%), 其次為甲狀腺功能減退3例(10.7%)、皮疹2例(7.1%)、腹瀉2例(7.1%)、甲狀腺功能亢進1例(3.6%)、心臟毒性1例(3.6%)。見表1。
  3 討論
  目前免疫治療是全世界研究的熱點及焦點, 它是惡性腫瘤繼放化療、手術等傳統治療和分子靶向治療后的又一治療手段。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)近年來在晚期惡性腫瘤治療中發揮重要作用。傳統的放化療是直接殺滅腫瘤細胞, 而ICI是針對機體的免疫系統, 干擾腫瘤的免疫耐受及逃逸, 恢復效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能。PD-1/PD-L1通路是目前臨床應用較多的ICI所作用的信號通路之一, 主要的PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等, 均已獲得美國食品藥品監督管理局的批準, 被證實在非小細胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腎癌、胃癌、結直腸癌及肝癌等多種腫瘤中具有明顯療效[2]。
  基于2/3期隨機試驗(KEYNOTE-010)的研究結果, 美國食品藥品監督管理局(FDA)批準Pembrolizumab二線治療PD-L1表達≥1%的轉移性非小細胞肺癌。Herbst等[3]研究結果顯示, 對于 PD-L1表達為1%~50%的既往含鉑雙藥化療后進展的患者, Pembrolizumab 2 mg/kg治療組的中位PFS為3.9個月, 中位總生存期 (overall survival, OS)為10.4個月, 客觀反應率為18%, Pembrolizumab 10 mg/kg治療組的PFS為4.0個月, OS為12.7個月, 客觀反應率為18%。兩個劑量組間療效差異無統計學意義(P>0.05)。Ott等[4]研究顯示Pembrolizumab用于PD-L1表達≥1%的經治小細胞肺癌(SCLC)的客觀緩解率為33%。本研究中, Pembrolizumab 的治療劑量為2 mg/kg, 25例可評價療效的轉移性肺癌(非小細胞肺癌23例, 小細胞肺癌2例), 除1例患者為一線治療外, 其余均為二線及二線以上治療, 結果顯示客觀反應率為20.0%, 疾病控制率為76.0%, 中位PFS為5.1個月。
  Naidoo等[5]研究結果顯示Pembrolizumab單藥治療的不良反應主要為疲乏、皮疹, 分別占總不良反應的19%~35%、8%~24%。Reck等[6]研究結果顯示 Pembrolizumab一線治療晚期NSCLC免疫相關毒副反應發生率為29.2%, 其中免疫相關性肺炎的發生率為5.8%。本研究中, Pembrolizumab的副作用主要是疲乏、免疫相關性肺炎及發熱。美國臨床腫瘤協會(ASCO)和美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南提及了既往胸部放療及吸煙對于免疫相關性肺炎發生的影響。Hwang等[7]納入164例患者進行回顧性分析, 發現既往接受胸部放療患者(73例)和未接受胸部放療患者(91例)發生所有級別肺炎的比例分別為8.2%和5.5%, ≥2級肺炎的比率分別為4.1%和3.3%;而Shaverdian 等[8]研究發現, Pembrolizumab治療后, 曾有胸部放療史患者和無胸部放療史患者發生治療相關肺損傷比例分別為13%和1%。Naidoo等[9]研究發現在吸煙和未吸煙者中均有發生免疫相關性肺炎, 但迄今為止, 并沒有研究比較吸煙人群和未吸煙人群的肺炎發生率。本研究中免疫相關性肺炎的發生率為21.4%(6/28), 6例考慮免疫相關性肺炎患者中, 5例有肺部放療史, 提示免疫相關性肺炎可能與胸部放療史有相關性;但僅2例有吸煙史, 未能支持吸煙者免疫相關性肺炎發生率高, 但本研究中, 樣本量小, 值得進一步大樣本的研究。心臟毒性屬于罕見的免疫相關毒性, 包括心肌炎、心包炎、心律失常及心力衰竭等。
  Asnani等[10]研究報道稱, 終末期體力狀態評分(performance status, PS)高或有感染等嚴重并發癥的患者療效欠佳, 可能與這部分患者的免疫系統不能對腫瘤產生相應的免疫應答有關。本研究中, 有3例患者于治療1個月內因原發腫瘤進展、病情加重而死亡, 提示一般情況差的患者免疫治療療效欠佳。
  Brody等[11]研究顯示PD-L1高表達的轉移性非小細胞肺癌(metastatic non-small cell lung cancer, mNSCLC)患者更能從抗PD-1治療中獲益。2018年6月ASCO會議上Gilberto Lopes報道了KEYNOTE-042的研究結果, 顯示對PD-L1≥50%非小細胞肺癌患者, Pembrolizumab單藥一線治療能降低死亡風險31%, 而對于1%≤PD-L1<50%患者, 降低死亡風險8%。在不同的研究中, 小細胞肺癌腫瘤細胞PD-L1表達陽性的預測價值有所不同, 但小細胞肺癌具有較高的腫瘤突變負荷(TMB)。Antonia等[12]研究結果發現, 高TMB患者的客觀反應率、PFS均高于低/中等TMB患者。   綜上所述, PD-1單抗Pembrolizumab是治療晚期肺癌的一個重要手段, 但其療效預測指標、不良反應及最佳應用模式值得進一步研究。
  參考文獻
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  [收稿日期:2019-06-05]
轉載注明來源:http://www.psfop.com/6/view-15139502.htm

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